抗脑缺血药物研究有待突破

    近日，由中国药学会主办、《中国药学杂志》编辑部等承办的新医药卫生改革与药学发展高峰论坛在浙江省杭州市召开。会上，中国药学会副理事长、中国医学科学院药物研究所王晓良教授在大会报告中强调，当前，抗脑缺血药物研究仍然存在困难，导致不少临床试验结果令人失望，加强对这类药物的探索性研究，特别是从中药和天然药物中寻找突破点是可行之举。

　　病理生理机制研究加快

　　王晓良介绍，神经退行性疾病(帕金森病、阿尔茨海默病等)、缺血性脑损伤(卒中)、精神病(抑郁症、精神分裂症等)、难治性癫痫等神经精神系统疾病是严重影响人类健康的重大疾病。随着我国社会经济的发展和人口老龄化问题的出现，这些疾病的发病率逐年上升。如帕金森病55岁以上的发病率为1%，目前约有170万患者；阿尔茨海默病60岁以上老年人发病率为1%～2%，目前患者总数在500万人以上；脑血管病患者已达700万人，其中2/3留下不同程度的残疾。

　　缺血性脑血管疾病的病因及脑损伤机理是复杂的，发生的危险因素很多，主要是高血压和伴有心力衰竭的心功能障碍，其次是血脂异常、糖尿病、肥胖和其他诸如遗传、吸烟、饮酒、气温低、气压高等因素。鉴于缺血性脑血管疾病极高的发生率和极大的危害性，自上世纪80年代以来，人们加快了对脑缺血疾病病理生理机制研究的步伐。同时，相关治疗药物的研究开发也快速进展。比如，科学家逐渐提出了神经元释放大量的兴奋性氨基酸(兴奋性氨基酸学说)、缺血时炎症反应(炎症学说)、自由基引起损伤(自由基学说)、缺血后引起的细胞凋亡(凋亡学说)、能量代谢紊乱及钙离子超载参与了脑缺血的损伤(钙超载学说)等学说，这些学说为相关研究铺垫了良好的基础。

　　研发过程存在瓶颈

　　当前急性缺血性脑血管疾病的治疗主要策略和途径是促进血管再通、抗血小板聚集、神经保护、神经营养和清除自由基等。改善脑循环的药物包括：抗血小板聚集药物，如环氧酶抑制剂(阿司匹林)、磷酸二酯酶抑制剂(双嘧达莫)、膜蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂(阿昔单抗)、5-HT2受体拮抗剂(依莫帕米、氟西汀、马普替林)；抗凝药物，如口服抗凝剂(华法林、双香豆素、双苯双酮等)、非口服抗凝剂(低分子量肝素)；溶栓药，如第一代溶栓药(尿激酶、链激酶)、第二代溶栓药(重组组织型纤溶酶原激活剂)、第三代溶栓药(瑞替普酶)；降纤药，如降纤酶、巴曲酶、蚓激酶等；血管扩张剂，如甲基黄嘌呤衍生物、α受体阻断剂。保护脑组织的药物包括：脑保护剂，如氧自由基清除剂(超氧化物歧化酶、地塞米松、甘露醇、维生素E和维生素C、依达拉唪)、兴奋性氨基酸受体拮抗剂(N-甲基一D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂和非NMDA受体拮抗剂两大类)、钙拮抗剂(尼莫地平、氟桂嗪等)以及一氧化氮合成酶抑制剂。

　　目前，正在研发中的抗脑缺血药物颇多，如神经保护剂就数以百计，几乎所有的神经保护剂在动物模型中都显示出惊人的减轻脑损伤的作用，但问题是，多数神经保护剂一进入人体临床试验结果就令人失望，难以证明并确认其保护神经的疗效。王晓良据文献资料报道举例说，如谷氨酸盐拮抗剂类中的两个药物CGS19755(竞争性NMDA拮抗剂)和Apiganel(NMDA通道阻滞剂)，三期临床试验无效；电压门钙通道拮抗剂中的尼莫地平(减少钙离子内流)，三期临床试验无效；钠通道拮抗剂中的磷酸苯妥英(降低兴奋性和谷氨酸盐释放)，三期临床试验无效；自由基清除剂中的替拉扎特(降低自由基团的损伤)，三期临床试验无效；一氧化氮阻滞剂中的芦贝鲁唑(减少谷氨酸盐释放或者减少一氧化氮介导的损伤)，三期临床试验也无效。

　　探索性工作有待深入

　　王晓良认为，目前，抗脑缺血药物研制中存在的主要问题是开发难度大，进展小，如动物实验与临床研究差距大；临床试验难度及风险较大，因此令人望而却步。而对于临床试验失败的原因，他认为原因在于以下几个方面：动物研究和人体研究存在巨大差异(年龄、遗传)；发病原因不同导致缺血机制错综复杂；不能耐受的副作用；由于缺血部位不同而难以评估不同的卒中类型；临床试验与动物实验条件不同导致多数患者就诊时超过治疗时间窗。

　　目前临床现有药物疗效低，副作用较大，需要更多新型安全、有效的治疗脑缺血药物。而脑缺血损伤细胞凋亡及神经元保护的机理复杂，导致新药开发难度加大。因此，王晓良强调，要进一步加强对脑缺血疾病的基础研究，比如研究离子通道及离子转运体在脑缺血中的改变及作用、抗炎及抗凋亡作用以及进行神经干细胞研究等。此外，他还强调，中药、天然药物是创新药物的重要来源，从中可能会找到一些令人期待的药物。我国研究人员已从丹参、旱芹、银杏中得到丹酚酸、丁基苯酞、银杏制剂等具有抗血栓、扩张脑血管、改善脑血流的作用，并在临床取得了一定的成效。如他们从旱芹中开发出的消旋丁基苯酞(dl-NBP)到2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐(dl-PHPB)，就为从天然药物到化学药物的抗脑缺血药物研制起到了较好的示范作用。